Ở lượt đấu sớm, bảng A chứng kiến cuộc đụng độ giữa ACG Plus – BIDV Quang Trung, Đại Từ - Lĩnh Tiễn. Không có gì bất ngờ khi hai đội bóng được đánh giá là ứng cử viên nặng ký cho tấm vé lên hạng giành chiến thắng. Suốt thời gian của hiệp 1, 4 đội bóng tỏ ra khá ngang tài ngang sức với những tình huống ăn miếng trả miếng cùng nhiều pha bóng nguy hiểm được tạo ra trước khung thành đội bạn.
Trong một ngày Trung “con” toả sáng với cú đúp, cộng thêm pha lập công của Khánh Duy, BIDV Quang Trung dễ dàng đánh bại ACG Plus với tỉ số 3-1. Trận đấu còn lại của bảng A, Lĩnh Tiến không thể tạo được một thế trận tốt, dàn sao Đại Từ thi nhau toả sáng giúp đội bóng đến từ Thái Nguyên kết thúc với kết quả 3-0.
Tại bảng B, đáng chú ý là trận “derby Bắc Ninh” giữa FC Sao và Mẫn Xã, cuộc gặp gỡ của những đội bóng top đầu xứ Kinh Bắc. Dù được đánh giá cao hơn nhưng Sao lại gục ngã trước một Mẫn Xá quá kỷ luật, quá nhiệt huyết. Với chiến thắng 2-0, thầy trò HLV Công Thắng có được 3 điểm đầu tiên.
Trận đấu còn lại, 24h thể hiện thành quả sau một năm cải tổ và tập luyện. Nếu ở mùa trước, ngay lượt trận ra quân 24h để thua FK Hamek với kết quả 3-0 thì lần trở lại này, đội bóng Quốc Oai đã thể hiện một bản thân rất khác. Bàn thắng duy nhất của Tuấn Anh là đủ để 24h đánh bại đối thủ đầy duyên nợ FK Hamek.
Lượt trận cuối cùng là cuộc gặp gỡ của 4 đội bóng, Anh Pháp – Từ Sơn, Fanta – Minh Khai. Tân binh xứ Nghệ đã có màn chào sân HL2-S4 đầy ấn tượng, dù phải di chuyển từ Huế ra Hà Nội sau khi tham gia giải vô địch sân 7 Thừa Thiên Huế, không có nhiều thời gian nghỉ ngơi và tập luyện nhưng họ vẫn dễ dàng hạ gục Từ Sơn với tỉ số 4-0.
Ở trận đấu giữa Fanta và Minh Khai, các chân sút tỏ ra khá vô duyên với khung thành đội bạn, trong thế trận cân bằng, cả hai đội cầm hoà nhau mà không có bàn thắng nào được ghi.
Ngày khai màn Giải hạng Nhì – Cúp VietFootball 2021, 12 đội bóng đã cống hiến những trận đấu hấp dẫn, mang đến không khí bóng đá sôi động trên sân Văn hoá thông tin và thể thao quận Hoàng Mai.